English

邓丽影:昼夜节律与脑卒中
发表日期:2016-01-26 15:08:42   来源: 扁鹊飞救   浏览量:710
关键字:脑卒中

人类每一个生命活动的昼夜节律都是在人类进化过程中逐渐形成的。人类的昼夜节律为24.18小时,在视上核主控钟的调控下各生理功能维持24小时的生物节律,如,如睡眠-觉醒的节律、24小时血压的节律、皮质醇褪黑素分泌节律及血小扳表面激活物节律…。昼夜功能紊乱可致多脏器功能受损,进而引发多种疾病。近年临床研究显示脑卒中的发生、急性期临床表现和转归、临床干预的靶点及最佳时机均与昼夜节律相关,了解其前因后果,实施昼夜节律预防和干预有可能提高脑卒中的防治水平。

一 、脑卒中发生的昼夜节律变化

  临床研究显示脑卒中发病的日节律为日间高于夜间,上午高于下午,高发时间段是清晨及上午,最低时段是夜间12时至4am-6an。William J等入选了30篇相关研究,11816例脑卒中者,卒中发生高危时段,6:00am-12:00am,与其它时段比较,各型卒中增加79%;低危时段为0:00am-6:00am,分6个时段后显示: 缺血卒中次高峰为4:00-8:00。该研究提示①卒中昼夜防治的第一道时间防线:4:00/6:00-12:00 ②该高峰与高血压晨峰吻合, 因此防治高血压晨峰,可减少卒中发生。③多数发病时清醒,应早识特征,尽早就诊。其它的国内外研究也显示相似的发病节律,而且脑出血及脑梗死之间差异不大。脑卒中发生的日节律也受生活习惯影响,土耳其报告其发病高峰3am-6am,可能原因是气候寒冷,早起宗教活动习惯。临床研究还显示缺血脑卒中夏季高发,出血性脑卒中冬季高发。

二、 脑卒中发生昼夜变化的机理

  1、 清晨血压独立增加脑卒中风险     正常人醒后2小时血压升高,应≤15mmHg。在高血压人群,诊室血压控制正常者:51.7%存在晨峰高血压。60%轻中度高血压者,觉醒后2h,升高≥25mmHg。临床研究发现清晨血压升高颈动脉粥样硬化相对风险增加5倍,而且每升高10mmHg,卒中风险增加44%。一项随访3.5年研究:收缩压晨峰增加10mmHg,卒中风险增加22%,独立于年龄及动态平均收缩压。

  2 、非杓型血压独立预测心脑血管事件发生及死亡      临床研究表明非杓型致心脑血管病增加3倍;增加心脑血管病不良转归,而且其69%为难治性高血压;与老龄、肥胖、糖尿病,肾脏病相关。超杓型血压,因夜间血压低易发生缺血及晕厥。反杓型血压者,由于夜间血压高也易发生脑卒中。

  3、睡眠-觉醒变化对脑卒中发病的影响      正常人群睡眠stage1-2:血压升高,伴心率呼吸变化,stage3-4,血压最低,心率呼吸平稳,REM血压升高可40mmHg伴心率呼吸变化冠脉血流减少,夜间平均血压>日间平均血压,因此,在觉醒前后2小时卒中发生风险最高。如患者患有1种或多种睡眠睡眠障碍疾病,则会干扰正常的睡眠-觉醒周期,引发自主神经功能紊乱及一系列神经体液因子变化促发脑卒中。

  4、清晨(morning hours)体内变化      清晨(6:00-12:00)被称为心脑血管病的魔鬼时分,即高危期。临床研究发现此时段高血压晨蜂出现,可触发触发斑块破裂/凝血瀑布。而且,此时段血管易损、血管内皮功能下;血小板活性及聚集最高凝血因子激活(早强晚夜较弱);血液粘度最高;内源性纤溶系统活性最低;血管收缩血流动力学异常自主神经活动变异。因此,此时段为血栓栓塞事件高发期。

三  、脑卒中后昼夜节律变化

  1 、昼夜节律异常      脑卒中后昼夜节律异常非常常见而且与预后不良有关。有学者采用直肠体温及体动监测方法研究发现脑卒中后仅1∕3保持近昼夜节律,28%的患者为次昼夜节律或超日节律,40%患者直肠体温节律与体动节律不一致。随访3月,发现昼夜节律异常者神经功能恢复不良。

  2 、血压杓型节律丢失      有研究显示脑卒中后88%患者血压为非杓型节律,52%为反杓型节律。另一随访1年研究显示,脑卒中后1年,仅25.4%的患者保持杓型节律。一项426例急性脑梗死动态血压随访7.6±3.1年研究显示脑卒中复发风险与超杓型血压、糖尿病、房颤有关,而且反杓型血压增加死亡风险。因此,作者呼吁要重视脑梗急性期ABPM的监测。

  3 、脑卒中后的睡眠-觉醒障碍      脑卒中后10%~50%患者出现睡眠-觉醒障碍。包括失眠、觉醒障碍,后者又可分成3型;睡眠过多20%,日间睡眠过多(EDS):28%卒中后疲劳:38%-68%加重脑损害,增加不良转归,减低生存质量,增加卒中再发风险,增加意外伤害风险。

  4 、中枢自主神经功能区受损      包括岛叶皮层、扣带回前中部、杏仁核、下丘脑、腹内侧前额皮层、丘脑背中部、海马/小脑/脑干。如这些部位发生急性缺血或梗死,则易发生心功能异常、血压(非杓反杓)、高血糖、免疫抑制、睡眠呼吸紊乱、促发血栓、恶性脑水肿。可致卒中 进展再发、溶栓后再闭、致残致死、心血管事件其它血管事件。

  5 、脑卒中死亡时间      24小时的死亡时间分布研究显示脑卒中的死亡高蜂期为6am-12am.,占脑梗死35.4%,脑出血36.5%。

四 、脑卒中防治的时间生物学策略

  昼夜节律紊乱可以成为脑卒中干预的靶点?

  1. 干预昼夜节律紊乱的靶点      不良生活习惯(睡眠饮食烟酒咖啡茶);睡眠障碍(失眠、OSA、不宁腿、倒班、飞行...);精神心理因素;躯体疾病治疗。

 2.最佳给药时间(Chronotherapy)     目的是追求最佳疗效最少副作用。方法:调整用药  时间、剂量、剂型避免在副作用<益处时给药。

  ①溶栓时间:有限的研究显示按指南用药均可获益,但不同时间用药获益/风险不同。美国家神经病学卒中研究所(2010)研究卒中发作时间与rt-PA溶栓效果,结果发现rt-PA治疗的效果独立于卒中发生的时间,但4am-8am溶栓症状性颅内出血少。波兰2014年一项研究,1333例rt-PA溶栓病例,随访3月,夜间组(105例)23:00-6:00神经功能恢复最差。

  ②抗高血压治疗的时间策略 抗高血压治疗除了病因治疗、分层治疗、如能遵循昼夜节律规律,降压达标则可更大获益。推荐的方法;杓型血压者晨服降压药;非杓型血压者,应首先评估和干预影响夜间血压因素,如,心脑血管病危险因素、睡眠障碍、/躯体疾病..等。对于非杓型,反杓型者应夜间服药,以降低夜间血压避免觉醒前后血压及晨蜂血压过高或大波动。2013年有学者对1981-2012发表的99篇相关研究分析显示:ACEI,ARB晚上服受益更多,CCB虽然报告夜服用受益多,日间服用受益多报道。β-&α-阻滞剂晚上服更好有争议。

  ③其它:他汀类与说明书不同,临床研究显示除 除辛伐他汀外,早晚无差异。因样本小抗凝治疗最佳用药时间不明。阿司匹林:早上服药:生物利用度最大,胃肠副作用最大,晚上服:胃肠损害最小,耐受性最好Kriszbacher 建议:10pm左右服药为好(血栓栓塞事件高峰之前)。自主神经功能紊乱干预,需要进一步研究和证据。

  总之,昼夜节律紊乱可以导致卒中的发生,卒中后的昼夜节律紊乱又可加重卒中后的不良转归。昼夜节律紊乱的干预,有可能提高脑卒中防控水平。昼夜节律紊乱正在成为脑卒中防控的新靶点。